做什么 · 联合行动建议

全景

方向间交叉点

方法层交叉（同一方法出现在 ≥2 个方向）

• JEPA / 隐空间预测：世界模型与自监督表征学习（I-JEPA、V-JEPA 2、LeJEPA、DINO-WM、JEPA-DNA）↔ 单细胞与空间组学基础模型（CellWorld 采用 JEPA 式预训练，在 4600 万细胞上训练 4 个变体，CellWorld-Small 在全部 11 个线性探针和 7 个空间基准上超越所有基线）↔ 多模态衰老时钟（多模态整合与跨队列泛化一节明确「尚无统一的多模态衰老表征与缺失模态处理标准」）。这是当前最值得押注的方法迁移路径：把「预测潜表征而非重构」的思路接到类器官多组学时序上，正好落在衰老方向 2.2 的方法空白里。
• 最优传输 / 集合式潜传输做扰动响应：虚拟细胞与扰动响应预测（SCALE 用集合式潜传输绕开细胞级匹配，在 CRISPR 数据 7 项指标上优于竞争方法）↔ 类器官与模式生物虚拟响应（CINEMA-OT 用加权最优传输做因果细胞配对；神经最优传输做扰动响应预测）↔ 单细胞与空间组学基础模型（moscot 把时空映射统一为可扩展最优传输）。跨物种迁移若做成「响应空间对齐」而非「细胞类型对齐」，骨架已经现成。
• 生成式轨迹 / Transformer 学疾病自然史：人群健康与多组学 AI（Delphi-2M 改造 GPT 架构，UKB 约 40 万人训练、丹麦登记验证，覆盖 1000+ ICD-10 顶层诊断；ALADYNOULLI 贝叶斯生成框架联合建模纵向 EHR 与多基因风险，三库 n>683,000、348 种疾病、21 个可复制特征）↔ 心血管队列多组学（疾病轨迹模型一节，但雷达样本 CNS 占比 0，说明心血管领域尚未被生成式轨迹范式占领）。把 Delphi/ALADYNOULLI 的条件化从「遗传」扩到「血浆蛋白组」，是心血管方向 2.1 与人群方向 2.1 的共同空档。
• 可验证奖励强化学习（RLVR/GRPO）：LLM 科研智能体与 RLVR（Kimi k1.5 不依赖 MCTS/价值函数/过程奖励模型，AIME 77.5、MATH500 96.2；GRPO 隐含等价于过程奖励模型的理论结果）↔ 单细胞与空间组学基础模型（该方向「接下来怎么做」已提出把单细胞注释/衰老轨迹判定做成可验证奖励任务）↔ 虚拟细胞（扰动响应预测天然是可自动判分的任务）。但注意：RLVR 是否真正扩展推理上界仍被质疑（大 k 时基座模型 pass@k 更高），且随机奖励的 GRPO 也能让 Qwen2.5-Math-7B 在 MATH-500 提升 21.4 点——这意味着「奖励信号设计」本身必须被验证，不能默认有效。
• 基础模型 + 简单基线的效度批判：单细胞与空间组学基础模型（零样本评估中 Geneformer/scGPT 的 AvgBIO 多数低于 HVG、Harmony、scVI；差分空间指标上 Train Mean 基线优于 scGPT 与 scFoundation，随机森林加 GO 特征最佳）↔ 虚拟细胞（五种基础模型与两种深度学习模型没有任何模型优于简单基线）↔ 类器官与模式生物虚拟响应（表格基础模型 TabICL/TabPFN 在伪 bulk 扰动预测上持续优于专用基线）↔ 世界模型与自监督表征（表格领域 JEPA 臂在 147 个真实数据集上落后仅值目标臂，分类 32:70、回归 8:24）。四个方向独立得出同一结论：专用架构的增益未被证实。这直接决定了他做任何建模项目的对照组设计。

数据层交叉

• Perturb-seq 家族（Replogle、Adamson、Norman、Tahoe-100M）：同时是虚拟细胞、单细胞基础模型、类器官虚拟响应三个方向的训练与评测基座。Tahoe-100M（1 亿转录组、50 细胞系、1100 种药物-剂量条件）是唯一同时出现在资源登记 P0 与三个方向证据里的数据。
• UK Biobank 及其蛋白组（Pharma Proteomics Project，约 5.4 万人、约 2,900 蛋白）：同时是人群健康与多组学 AI、心血管队列多组学、多模态衰老时钟（UKB 45,441 人、2,897 蛋白的蛋白时钟，Pearson r=0.94）三个方向的主数据源。这意味着 ChinaHEART 的蛋白组迁移可以同时服务三条应用线，一次投入三处产出。
• Cell Painting / JUMP / BBBC021：类器官虚拟响应（形态读出）与单细胞基础模型（形态与图像表型基础模型一节）交叉，但两边都处于「表征尚未标准化」状态。

问题层交叉（一个方向的进展会直接改变另一方向的做法）

• 衰老标签定义不统一 ↔ 人群队列的疾病轨迹终点定义：衰老方向明确指出「chronological age、死亡率、衰弱指数、细胞衰老标志混用」是最大不确定性；人群方向用 ICD-10 诊断序列做轨迹。若衰老方向先建立统一的衰老标签协议，人群方向的轨迹模型就能把「生物年龄」作为可解释的中间状态变量，反之亦然。
• 跨队列可复现性 ↔ 跨人群迁移：人群方向第 5 节雷达样本仅 2 篇、无系统基准；心血管方向跨人群迁移证据薄弱（中国人群蛋白组预测颈动脉斑块的巢式病例对照尚属 2026 年新刊、引用为 0）。谁先做出 UKB→FinnGen→All of Us→ChinaHEART 的可复现基准，谁就同时占据两个方向的话语权。
• 类器官扰动评测基准空白 ↔ 虚拟细胞的效度批判：虚拟细胞方向已承认「没跑赢基线」但尚无针对衰老/状态漂移的专门基准；类器官方向第 5 节评测雷达样本仅 2 篇且均为 2026 年新出。类器官数据是非细胞系的真实分布外测试集，这是公共 Perturb-seq 给不了的。
• 世界模型的「动作条件仿真」 ↔ 虚拟细胞的闭环智能体：Chreode 明确只做预测建模、不声称具备规划能力，而 Cell 的愿景论文主张虚拟细胞世界模型需支持动作条件仿真、反事实推理与长程规划却未报告任何定量结果。这个张力意味着「选下一个扰动」的主动学习策略目前无人占位。

按应用线的联合行动

类器官多模态健康衰老模型

项目 1：类器官多组学时序上的 JEPA 式衰老轨迹表征（公共数据 demo）

• 目标：把「预测潜表征而非重构」的范式接到类器官发育/衰老时间序列的多组学（转录组+表观组+形态成像）上，产出一个可迁移到公共单细胞数据的衰老轨迹表征，直接作为合作项目第一阶段的 demo。
• 用到的方向与具体方法/数据：世界模型与自监督表征学习（I-JEPA 的潜空间预测目标、LeJEPA 的 SIGReg 各向同性高斯正则、JEPA-DNA 把 JEPA 接地到基因组基础模型的持续训练框架）；单细胞与空间组学基础模型（CellWorld 的 JEPA 式预训练与 4600 万细胞规模、CellWorld-Small 5.74M 参数在 11 个线性探针和 7 个空间基准上超越所有基线的结果）；多模态衰老时钟（2.2 节「尚无统一的多模态衰老表征与缺失模态处理标准」正是空档）。数据用 CELLxGENE 公共单细胞图谱做预训练与迁移验证，类器官数据作为留出测试。
• 为什么现在：JEPA-DNA 刚证明 JEPA 可接地到基因组基础模型，CellWorld 刚证明小参数 JEPA 变体可以打赢大基线，而衰老方向的多模态整合方法尚未收敛（该节近两年占比 0.92、CNS 占比 0.56，但无统一对齐策略）。三者交汇处的窗口是开放的，且不需要从头训大模型。
• 预期产出：一个可复用的「多模态衰老轨迹表征」模块 + 在公共数据上的线性探针评测；合作项目第一阶段的 demo 交付物；可发表点是把「缺失模态处理」做成 JEPA 框架内的 view dropout 而非事后插补。
• 主要风险：衰老标签本身定义不统一——若用 chronological age 做监督，模型学到的可能只是年龄回归而非衰老；若用死亡率/衰弱指数，类器官体系里没有对应读出。缓解方式是在 demo 阶段同时报告多种标签下的表征质量，把「标签敏感性」本身做成分析结果。另一个风险是类器官时序样本量小，JEPA 的 EMA 教师在小数据上容易坍缩，需要 LeJEPA 类正则兜底。

项目 2：类器官扰动响应的跨模态预测基准（对接合作项目的公共数据阶段）

• 目标：用已公开的类器官 CRISPR/药物扰动数据 + 空间/单细胞读出，构建「扰动→响应」的预测任务与统一评测，产出可复用 benchmark 与基线模型。
• 用到的方向与具体方法/数据：类器官与模式生物虚拟响应（Perturb-FISH 把 MERFISH 与 gRNA 原位扩增结合、在 THP1 巨噬细胞 LPS 响应体系中验证敲除效应与 Perturb-seq 一致；Stereo-seq 多类器官空间转录组基准，7 种类器官、保留 5 种用于分析并指出造血与悬浮肾类器官存在转录扩散与单细胞注释困难）；虚拟细胞（Virtual Cell Challenge 的公共划分、Perturb-seq 图谱的严格留出 split）；单细胞基础模型（PerturBench 统一评测框架、PertEval-scFM 标准化扰动效应预测评估框架）。必须把简单基线（Train Mean、HVG、随机森林+GO 特征）作为强制对照，因为四个方向独立得出「专用架构未跑赢基线」的结论。
• 为什么现在：类器官方向第 5 节评测雷达样本仅 2 篇且均为 2026 年新出（引用数均为 1），基准是稀缺品；虚拟细胞方向刚承认「没跑赢基线」但尚无针对衰老/状态漂移的专门基准。先做即占位，且方法门槛低、影响力高。
• 预期产出：一个可复现 benchmark + 失败模式分析论文；直接对接合作项目的公共数据 demo；若类器官数据后续进来，评测协议可原样迁移。
• 主要风险：类器官药敏与患者结局的对应虽成熟但效应量不稳定，不同癌种、不同 readout 之间可比性差——若 benchmark 混用不同 readout，结论会被审稿人质疑。缓解方式是按 readout 类型分层报告，并明确声明不跨 readout 合并排名。

人群队列 + 多组学 → 临床（UKB 等公共队列方法迁移到 ChinaHEART 心血管队列）

项目 1：组学条件化的生成式疾病轨迹模型，从 UKB 迁移到 ChinaHEART

• 目标：以 UKB 的 EHR 诊断时间序列为骨架，条件化加入血浆蛋白组与遗传，做「给定组学状态下的疾病轨迹生成」，再在 ChinaHEART 上做跨人群校准与迁移评估。
• 用到的方向与具体方法/数据：人群健康与多组学 AI（Delphi-2M 的 GPT 架构改造、UKB 约 40 万人训练 + 丹麦 190 万人验证、1000+ ICD-10 顶层诊断；ALADYNOULLI 的贝叶斯生成框架联合建模纵向 EHR 与多基因风险，三库 n>683,000、随访 52 年、348 种疾病、21 个可复制特征、跨队列组成保留中位 80%；UKB Pharma Proteomics Project 的 54,219 人、2,923 种血浆蛋白、14,287 个主要遗传关联）；心血管队列多组学（China-PAR 作为中国人群传统评分基线，男性 C 统计量 0.794、女性 0.811；UKB 52,164 人、2,919 蛋白中 636 个与任一 CVD 相关、MR 提示 47 个与 CVD 相关、18 个有共定位证据；41,931 人中 5–20 个蛋白的稀疏模型对 218 种疾病 10 年发病，基础临床模型中位 C-index 0.64，67 种加蛋白显著提升、中位 ΔC-index=0.07）。数据：UKB（controlled）+ ChinaHEART（controlled）+ CKB 作对照。
• 为什么现在：轨迹生成范式刚立、尚未有人系统接入蛋白组条件，方法定义权仍开放；同时心血管方向的疾病轨迹模型一节雷达样本 CNS 占比 0，说明生成式轨迹尚未进入心血管领域。这是两个方向共同空档的交集，且 ChinaHEART 的蛋白组数据形态正好匹配。
• 预期产出：一个组学条件化的轨迹生成模型 + UKB→ChinaHEART 的迁移校准报告；可发表点在于「跨人群轨迹生成的校准」而非「又一个风险评分」；合作交付是给 ChinaHEART 的早筛分层工具原型。
• 主要风险：跨人群迁移是最大不确定性——UKB 训练的模型能否迁移到 ChinaHEART 尚不可知，且中国/东亚队列的蛋白组与 PRS 证据仍薄弱（心血管方向 2.4 节雷达样本仅 n=2）。另一个风险是生成式框架的增益来源不明：现有证据无法区分增益来自时间与共病结构建模，还是来自更大数据规模与更强表征，必须在同一研究内部设置「同规模非生成式对照」，否则审稿人会直接质疑。第三，ChinaHEART 的蛋白组/遗传数据「后续可能有」，项目设计需预留无组学模态的降级路径。

项目 2：跨队列可复现性基准（UKB → FinnGen → All of Us → ChinaHEART）

• 目标：在 UKB 训练、FinnGen 与 All of Us 上复现轨迹/风险模型，产出可复现基准，再把同一协议套到 ChinaHEART。
• 用到的方向与具体方法/数据：人群健康与多组学 AI（FinnGen 的隔离人群与 All of Us 的多样性队列作为资源层；All of Us 297,861 人中仅用 12 项常规生物标志物 3 年轨迹特征的 LightGBM 模型 AUROC 0.797，显著优于静态汇总的 0.755；All of Us/Penn Medicine/UCLA 171,095 人中 48 个冠心病 PRS 群体预测表现相似但个体层面一致性低）；心血管队列多组学（QRISK3 在 UKB 中系统性高估 CVD 风险、老年参与者高估达 20%；CKB 吴忠子队列与 JBPCD 验证中糖尿病人群 C 统计量仅 0.584–0.629，重校准后区分度变化不大但校准显著改善；嘉道理生物库测试集 11.2 年随访中最优 PRS 每 SD 对硬 CAD 的 HR 1.26，加入传统模型后 Harrell C 男性仅增 0.003、女性增 0.001）。
• 为什么现在：人群方向第 5 节雷达样本仅 2 篇且无系统基准，「谁先做出可信基准谁就占据下一阶段话语权」；心血管方向的跨人群校准证据同样薄弱。这类工作方法门槛低、影响力高，且直接服务公共数据 demo 合作项目。
• 预期产出：可复现基准代码 + 一篇批判性方法学论文；为项目 1 提供迁移前的可信度基线。
• 主要风险：数据访问周期长（UKB controlled、All of Us controlled、ChinaHEART controlled），四个队列的审批时间可能超过窗口期。缓解方式是先用公开汇总统计（Pan-UKB、GBMI）做方法验证，把队列内复现作为第二阶段。

类器官 / 模式生物的虚拟扰动响应（从细胞系虚拟细胞走向组织与个体层面）

项目 1：跨物种扰动响应的「响应空间对齐」方法

• 目标：以小鼠/斑马鱼扰动单细胞数据为输入、输出人源扰动响应预测，把跨物种迁移做成响应空间对齐而非细胞类型对齐。
• 用到的方向与具体方法/数据：类器官与模式生物虚拟响应（神经最优传输做扰动响应预测；CINEMA-OT 用独立成分分析与功能依赖统计分离混杂与处理相关因素、再通过加权最优传输进行因果细胞配对，其假设依赖独立性与线性；跨物种细胞图谱做同源锚点；Nicheformer 把单细胞与空间统一进基础模型但独立基准结果未完全复现）；虚拟细胞（SCALE 的集合式潜传输绕开细胞级匹配，在 CRISPR 数据 7 项指标上优于竞争方法且预测的细胞因子差异经 3 名供体 PBMC 实验验证）；世界模型与自监督表征（跨模态联合嵌入预测）。数据：SpeciesCorpus（1.31 亿细胞、12 物种）做预训练，Tahoe-100M 与 Replogle 做扰动侧验证。
• 为什么现在：现有基础模型解决的是通用表征，没有解决「扰动响应」的跨物种外推，这是明确空档；而最优传输骨架已经现成（SCALE、CINEMA-OT、神经最优传输）。类器官方向判断「跨物种迁移 + 类器官扰动建模的结合点大约还有 1–2 年」。
• 预期产出：跨物种扰动响应预测方法 + 在类器官数据上的验证；可发表点是「响应空间对齐优于细胞类型对齐」的对照实验。
• 主要风险：跨物种迁移缺乏 ground truth——小鼠/斑马鱼到人的响应映射没有公认验证集，方法好坏难以判定。这是该方向三大不确定性之首，必须在项目设计里内置「人造 ground truth」（如留出同一物种内的扰动做 sanity check，再报告跨物种结果）。另一个风险是 CINEMA-OT 的独立性与线性假设在真实数据上不成立，需要先做假设检验。

项目 2：类器官数据上的「选下一个扰动」主动学习闭环 demo

• 目标：做一个「预测→选扰动→湿实验→回填」的闭环 demo，把闭环智能体当作实验设计器而非预测器。
• 用到的方向与具体方法/数据：虚拟细胞（Chreode 的一步式细胞世界模型，在 240 万细胞小鼠胚胎图谱、7 个数据集上预训练并把 DE20 MSE 从 0.2121 降至 0.1858，但明确只做预测建模、不声称具备规划能力；Cell 愿景论文主张虚拟细胞世界模型需支持动作条件仿真、反事实推理与长程规划却未报告任何定量结果；闭环精炼的智能体编排框架）；世界模型与自监督表征（DINO-WM 在预训练视觉特征上做零样本规划）；LLM 科研智能体（Kosmos 可运行长达 12 小时、200 次智能体 rollout，报告 79.4% 陈述准确但综合陈述准确率仅 57.9%；Virtual Lab 针对 SARS-CoV-2 变异株设计 92 个新纳米抗体并经实验验证发现多个功能性纳米抗体）。数据：合作项目的类器官扰动数据 + 公共 Perturb-seq 做预训练。
• 为什么现在：虚拟细胞方向「细胞世界模型与闭环智能体」一节仅 3 篇、全部 2026 年新出、引用近零，属萌芽期，早期进入者定义任务形式；而 Chreode 明确不做规划、Cell 愿景论文无定量结果，这个张力正是空档。
• 预期产出：公共数据 demo + 闭环协议；合作交付是给类器官实验组的「下一批扰动建议」清单。
• 主要风险：湿实验闭环周期长、噪声大，demo 阶段若无法在合理时间内回填，闭环就退化成开环预测。缓解方式是先用公共 Perturb-seq 做「模拟闭环」（留出一批扰动作为待选池），验证策略有效后再上湿实验。另一个风险是主动学习在小样本上容易过拟合选择偏差，需要预注册选择策略。

方法储备：世界模型 / 自监督表征、LLM 科研智能体

项目 1：把「单细胞注释/衰老轨迹判定」做成可验证奖励任务，复用 RLVR 配方

• 目标：用公共单细胞图谱构造「给定 marker 与表达矩阵，判定细胞类型/衰老状态」的可自动判分任务，奖励用与 held-out 标注的一致性，照搬 GRPO 的组相对优势估计做微调。
• 用到的方向与具体方法/数据：LLM 科研智能体与 RLVR（Kimi k1.5 的不依赖 MCTS/价值函数/过程奖励模型的简洁 RL 框架，AIME 77.5、MATH500 96.2；GRPO 隐含等价于带 Monte Carlo 过程奖励模型的 RL 目标这一理论结果；用 RL 训练单细胞推理解谜的早期探索）；单细胞与空间组学基础模型（CELLxGENE 超 7000 万细胞、Tabula Sapiens 564,253 细胞做任务构造；PerturBench 的评测骨架）。必须内置「随机奖励对照」——因为随机分配奖励的 GRPO 也能让 Qwen2.5-Math-7B 在 MATH-500 提升 21.4 点（接近真实奖励的 29.1 点），但该现象对 Llama3、OLMo2 无效，说明奖励有效性依赖模型与任务。
• 为什么现在：RLVR 配方已被证明在可验证任务上稳定有效，而单细胞推理可被 RL 训练刚被证明，赛道刚开、竞争者少；同时大 k pass@k 的批判性结果提醒必须验证「RL 是否真扩展上界」而非只看小 k 指标。
• 预期产出：带可验证奖励的单细胞推理数据集 + 微调模型；可发表点是「RLVR 在生物医学可验证任务上的有效性边界」。
• 主要风险：可验证奖励在生物医学里天然稀缺——细胞类型注释的「正确答案」本身依赖参考图谱，held-out 标注一致性可能奖励的是对参考图谱的拟合而非生物学正确性。缓解方式是同时报告跨图谱（如 CELLxGENE vs Tabula Sapiens）的一致性。

项目 2：组学分析流程的过程奖励模型 + 过程级评测基准

• 目标：把生信分析流程（QC→聚类→差异表达→通路富集）拆成步骤，用规则+专家脚本对中间步骤打分（聚类稳定性、富集显著性），训练过程奖励模型，并同步做过程级评测基准。
• 用到的方向与具体方法/数据：LLM 科研智能体与 RLVR（AgentPRM 的 actor-critic 式 PRM 训练与基于 TD/GAE 的步骤级 promise/progress 过程奖励；过程级生物医学评测的刚提出的需求；ERA 在生物信息学发现 40 个超越人类最佳的单细胞方法、在流行病学生成 14 个超越 CDC 集成的模型，但前沿模型提升后部分任务会饱和、树搜索对简单任务作用有限）；单细胞与空间组学基础模型（PerturBench、PertEval-scFM 的标准化评测思路可迁移到流程步骤评测）。数据：公共 scRNA-seq 数据集 + 专家脚本真值。
• 为什么现在：长程 RL 已被证明可行，但过程奖励在生物医学几乎空白，而过程级评测需求刚被提出，评测与训练可同步做。
• 预期产出：过程奖励模型 + 过程级评测基准；方法储备直接服务前三条应用线的分析自动化。
• 主要风险：过程奖励的「正确中间步骤」定义主观，聚类稳定性与富集显著性只是代理指标，可能奖励了「稳定但错误」的流程。另一个风险是现有科研智能体基准互不兼容、饱和速度快，基准可能做完就过时。缓解方式是把基准设计成可扩展的任务生成器而非固定题集。

不要做的事

• 不要再训一个更大的单细胞基础模型，也不要把它当作类器官 demo 的主线。依据：单细胞与空间组学基础模型方向已明确「纯『再训一个更大的基础模型』的窗口基本关闭（约 6–12 个月）」；零样本评估中 Geneformer 和 scGPT 的 AvgBIO 多数低于 HVG、Harmony、scVI 等简单基线；差分空间指标上 Train Mean 基线优于 scGPT 与 scFoundation；虚拟细胞方向五种基础模型与两种深度学习模型没有任何模型优于简单基线；表格领域 JEPA 臂在 147 个真实数据集上落后仅值目标臂（分类 32:70、回归 8:24）。四个方向独立得出同一结论，此时投入算力训大模型是逆着证据走。 若必须用基础模型，用现成权重（scGPT、Geneformer、scFoundation、Tahoe-X1）做下游适配即可。

• 不要把「生成式轨迹」当成心血管方向的独立卖点，除非内置同规模非生成式对照。依据：人群方向明确指出「生成式框架带来的增益究竟来自对时间与共病结构的建模，还是来自更大数据规模与更强表征，目前尚无同一研究内部的对照给出答案」；心血管方向疾病轨迹模型一节雷达样本 CNS 占比 0、中位引用 56，说明高影响力位置已被经典评分占据，新工作以增量为主。没有内部对照的生成式轨迹论文会被直接质疑增益来源。

• 不要做纯临床队列统计关联（ChinaHEART 除外），也不要把 LLM 科研智能体当成独立立项方向。依据：画像明确「方法储备：世界模型/自监督表征、LLM 科研智能体——服务于上面三条，不单独立项」；LLM 科研智能体方向生物医学场景应用一节雷达样本仅 n=4、属萌芽，且「可验证奖励在生物医学里天然稀缺（湿实验慢、噪声大、组学结论常不可二值判定）」。智能体只应作为前三条应用线的工具层出现，产出必须落到具体数据与具体任务上。